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La mwbgprostaciclina, PGImwbw2 o prostaglandina Imwca2, è un mwcqcomposto chimico di mwcgformula chimica Cmwcw20Hmwda32Omwdq5cite-ref-0-1-0[1] che in mwegcondizioni standard si presenta in mwewfase solida.cite-ref-2[2]

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Nel 1970 Ts'ao notò che l'aggiunta di segmenti di mwgwvasi sanguigni nel mwhaplasma ricco di mwhqpiastrine non ne induceva l'aggregazione a differenza del mwhgcollagene ottenuto dagli stessi. Heynes e colleghi suggerirono che le cellule endoteliali potessero inibire l'aggregazione piastrinica come risultato di una ADPasi prodotta da queste cellule.cite-ref-1-3-0[3]

Nel 1976 un gruppo di ricerca dei Wellcome Research Laboratories (Beckenham, Inghilterra), diretto da Vane, isolò una prostaglandina che dimostrava essere un potente inibitore dell'aggregazione piastrinica e la denominò mwjaprostaglandina Xmwjq. Le venne dato il nome comune di prostaciclina per la presenza di due anelli nella struttura.cite-ref-1-3-1[3]

Prese il nome di prostaglandina I sulla base dell'ordine alfabetico e il suffisso 2 perché deriva da mwkwacidi grassi con due legami insaturi.cite-ref-1-3-2[3] Il farmaco è stato approvato per la prima volta nel 1995 per il trattamento della mwmatromboflebite ricorrente e ipertensione arteriosa polmonare (mwmqIAP).cite-ref-4[4]

Si tratta di un mwoalipide facente parte della categoria degli mwoqeicosanoidi, in particolare della classe delle mwogprostaglandine.cite-ref-0-1-1[1]

| N. di atomi pesanti | 25 |

|---|---|

| N. di donatori di legami a idrogeno | 3 |

| N. di accettori di legami a idrogeno | 5 |

| N. di elementi stereogenici atomici definiti | 5 |

| N. di legami stereogenici definiti | 2 |

| N. di legami ruotabili | 10 |

| Massa monoisotopica | 352,22497412 u |

| Superficie polare | 87 Ų |

| Sezione d'urto | 186,84 Ų [M-H]- 198,6 Ų [M+H]+ 196,67 Ų [M+Na]+ |

La prostaglandina Imwda2 è presente nella maggior parte dei mwdqmammiferi che utilizzano la mwdgtrombosi mediata dalle piastrine per la coagulazione del sangue.cite-ref-2-8-0[8]

La molecola risulta più stabile a pH mwfqalcalino, in particolare a pH superiori a 8,4.cite-ref-1-3-3[3]

• mwhqMS-MScite-ref-9[9]

• mwiwLC-MScite-ref-10[10]

Il recettore IP è espresso in diversi organi, tra cui il mwkgrene, il mwkwfegato, il mwlapolmone e il mwlqcuore, e svolge effetti mwlgantinfiammatori in ciascuna di queste sedi.cite-ref-11[11]

PGI2 è principalmente prodotto dalle mwnqcellule endoteliali e subendoteliali, entrambe derivanti dal mwngmesoderma embrionale.cite-ref-3-12-0[12] Nelle fasi fetali avanzate e nei primi stadi postnatali, PGImwow2 agisce come un importante mwpavasodilatatore polmonare e contribuisce alla transizione cardiopolmonare alla nascita e allo sviluppo continuo del polmone.cite-ref-4-13-0[13]

Le prostaglandine svolgono un ruolo essenziale nella chiusura degli mwqgshunt cardiaci prenatali. Sebbene non sia così significativa come la prostaglandina Emwqw2, i livelli di prostaglandina Imwra2 aumentano in preparazione alla mwrqnascita.cite-ref-4-13-1[13]

I neonati prematuri mostrano livelli ridotti di mwswprostanoidi, il che potrebbe contribuire teoricamente all'aumento dei tassi di difetti congeniti, come la mwtapervietà del dotto arterioso nei neonati pretermine.cite-ref-5-14-0[14] Inoltre, basse dosi di prostaglandine possono aiutare a indurre il travaglio, in particolare nelle gravidanze oltre il termine.cite-ref-15[15]

La prostaglandina Emwvg2 e Imwvw2 sono mwwarilassanti vascolari naturali e gli mwwqinibitori della loro espressione sono utili come terapia per chiudere il mwwgdotto arterioso pervio nei neonati.cite-ref-5-14-1[14] Gli inibitori della sintesi delle prostaglandine, come mwxwindometacina o mwyaibuprofene, sono comunemente utilizzati per il trattamento della pervietà sintomatica del dotto arterioso nei neonati pretermine.cite-ref-16[16]

Nell'uomo, la PGImwzw2 è prodotta nella mw0acorticale renale, mentre nei conigli il rene sintetizza la PGImw0q2 da mw0gacido arachidonico endogeno ed esogeno. Nonostante il rene sia in grado di sintetizzare PGImw0w2, produce principalmente trombossano a seguito di un'ostruzione ureterica,cite-ref-17[17] pertanto PGImw2a2 potrebbe agire come vasodilatatore per bilanciare l'azione vasocostrittiva del trombossano.cite-ref-1-3-4[3]

PGImw3w2 regola il flusso sanguigno a livello coronarico e limita l'ipertensione sistemica. Come la PGE, PGImw4a2 è importante nella regolazione della mw4qpressione sanguigna e, diversamente dalla PGE, non viene completamente inattivata nella mw4gpiccola circolazione.cite-ref-18[18]cite-ref-19[19]

PGImw7q2 e 6-cheto-PGFmw7g1α vengono prodotti nell'mw7wutero dai vasi placentari e nelle mw8avescicole seminali. Vi sono dati che evidenziano il ruolo della PGImw8q2 nella mw8gfisiologia uterina e che indicano come il composto regoli il flusso sanguigno tra la placenta e il feto.cite-ref-20[20]

PGI2 stimola una risposta contrattile bifasica, pertanto potrebbe funzionare come agente di bilanciamento dell'attività stimolante miometriale intrinseca di altre prostaglandine, in particolare della PGFmw-a1α. È stato inoltre dimostrato che PGImw-q2 è il principale endoperossido fetale portando alla conclusione che essa sia un importante regolatore del flusso sanguigno fetale.cite-ref-21[21]

A livello gastrico la PGImwaqa2:cite-ref-22[22]

• aumenta il flusso sanguigno a livello della mwaqcmucosa gastrica attraverso vasodilatazione,

• inibisce la mwaqksecrezione gastrica,

• inibisce la formazione di mwaqsulcere gastriche dovute all'mwaqwindometacina.

Durante l'infiammazione vengono rilasciate prostaglandine della serie E (PGEmwaq81 e PGEmwara2) e PGImware2. A differenza delle PGE, PGI2 potenzia la risposta infiammatoria senza alterare la permeabilità vascolare, ma potenziando la permeabilità vascolare indotta da mwariistamina, mwarmserotonina o mwarqADP.cite-ref-23[23] La molecola inoltre promuove la mwarkchemiotassi.cite-ref-7-24-0[24] La produzione di PGImwar42viene attivata in diversi contesti di infiammazione di tipo 2 ed è principalmente implicata come fattore mwar8immunomodulatore, agendo nella fase di risoluzione dell'infiammazione.cite-ref-25[25]cite-ref-26[26]

La prostaglandina Imwaso2 viene sintetizzata tramite mwassCOX-2 e PGIS dai mwaswfosfolipidi di mwas0membrana in risposta a stimoli pro-infiammatori mediati da mwas4citochine, mwas8fattori di crescita o altri stimoli fisici e chimici mwataesogeni.cite-ref-3-12-1[12]cite-ref-2-8-1[8] Il processo prevede l'intervento sequenziale della fosfolipasi A2 per liberare l'acido arachidonicodai fosfolipidi di membrana, della prostaglandina H sintetasi per catalizzare la ciclo-ossigenazione dell'acido arachidonico a formare PGGmwatk2 e la sua riduzione a PGHmwato2, nonché della PGImwats2 sintetasi (isomerasi) per la trasformazione della PGHmwatw2 in PGImwat02.cite-ref-8-27-0[27]

La PGImwaum2 sintetasi è inibita dai mwauqperossidi lipidici,cite-ref-28[28] dalla mwauktranilcipromina e dall'acido 15-idrosiarachidonico. È stato dimostrato che le piastrine non rilasciano endoperossidi senza che vi sia inibizione della trombossano sintetasi.cite-ref-1-3-5[3] PGImwau42 è principalmente sintetizzata nelle cellule endoteliali vascolari e nelle cellule mwau8muscolari lisce, ma viene prodotta anche nei fibroblasti, nelle mwavacellule dendritiche follicolari e nelle cellule nutrici timiche.cite-ref-3-12-2[12]

L'attivazione endoteliale della protein chinasi attivata da mitogeno p38 (MAPK p38) inibisce l'aggregazione piastrinica inducendo la produzione di PGImwavy2.cite-ref-9-29-0[29]

Nei pazienti con mwav0sepsi, mwav4trauma o mwav8ARDS la produzione di PGImwawa2 aumenta.cite-ref-9-29-1[29] La via metabolica della PGImwawu2 risulta alterata nei pazienti affetti da IAP.cite-ref-10-30-0[30] Lo sbilanciamento delle concentrazioni relative di PGImwawo2 e trombossano viene considerato un evento precoce nella formazione di trombi vascolari a livello coronarico e cerebrale.cite-ref-7-24-1[24]

La produzione di PGImwaxa2 risulta ridotta in pazienti con danno endoteliale subletale causate da alterazioni del flusso ematico renale e ischemia renale.cite-ref-7-24-2[24] La ridotta formazione di PGI2 e PGE2 a livello renale determina vasocostrizione e ritenzione di mwaxusodio ed acqua che a loro volta tendono ad aumentare la pressione sanguigna.cite-ref-8-27-1[27]

mwax0Studi sugli animali hanno dimostrato una mwax4clearence elevata (93 ml/min per kg di peso corporeo), un ridotto mwax8volume di distribuzione (357 ml/kg) e una breve mwayaemivita (2,7 min).cite-ref-11-31-0[31] Nel sangue umano a 37°C e mwayupH 7,4, PGImwayy2 ha un'emivita di 2 minuticite-ref-1-3-6[3] e viene mwaysidrolizzata rapidamente in 6-cheto-PGFmwayw1α, che può essere rilevata e misurata nelle mway0urine (82%).cite-ref-2-8-2[8]cite-ref-11-31-1[31]cite-ref-32[32]

La PGImwazs2 viene inoltre metabolizzata a 6,15-dicheto-13,14-diidro-PGFmwazw1αcite-ref-11-31-2[31] (attivo)e in altri 14 metaboliti minori che vengono ritrovati nelle urine.cite-ref-33[33] A 22°C la sua attività si blocca in 20 minuti circa.cite-ref-1-3-7[3]

È il più potente inibitore naturale conosciuto dell'aggregazione piastrinica,cite-ref-2-8-3[8] tuttavia è un inibitore meno potente dell'adesione piastrinica.cite-ref-1-3-8[3] PGImwabm2 si lega al recettore IP, un recettore accoppiato a proteine G (mwabqGPCR) che si trova principalmente sulle membrane cellulari delle piastrine, della muscolatura liscia e di alcune cellule immunitarie.cite-ref-3-12-3[12] Come la maggior parte dei GPCR, IP è una mwabkproteina a sette domini transmembrana che si associa a una proteina G (proteina α-stimolatoria legante nucleotidi di mwaboguanosina).cite-ref-6-34-0[34]

Quando PGImwaca2 si lega al recettore, la subunità α della mwaceproteina G scambia mwaciGDP con mwacmGTP e si dissocia dal resto del GPCR per attivare l'mwacqadenilato ciclasi, che inizia a produrre mwacucAMP.cite-ref-35[35] L'aumento dei livelli di cAMP provoca la mwacofosforilazione di proteine essenziali a valle, portando infine all'inibizione dell'aggregazione piastrinica, al rilassamento della muscolatura liscia e alla riduzione della proliferazione cellulare.cite-ref-6-34-1[34]

A livello molecolare PGImwada2 è 10 volte più attiva di mwadePGD2, 30 volte più attiva di mwadiPGE1 e 100 volte più attiva di 6-cheto-PGFmwadq1α nello stimolare la produzione di cAMP. L'effetto di PGImwadu2 sulle piastrine è favorito da inibitori della degradazione del cAMP.cite-ref-1-3-9[3] La PGImwado2 non è coinvolta nella reversione acuta della trombosi, ma piuttosto, quando i mediatori infiammatori aumentano in circolazione in risposta a un danno o alla rottura di una mwadsateroma, gli enzimi COX-2 vengono sovraregolati e ne aumentano la produzione.cite-ref-6-34-2[34]

L'aumento della produzione di PGImwaee2 previene l'aggregazione piastrinica e riduce il rischio di trombosi, grazie alla sua maggiore espressione nel sistema vascolare cardiaco, in particolare durante un mwaeiinfarto miocardico.cite-ref-6-34-3[34] La PGImwaec2 esercita potenti effetti vasodilatatori agendo sulla muscolatura liscia come un rilassante. Inoltre, gli enzimi COX-2 e la corrispondente PGI-sintasi vengono sovraregolati in condizioni di mwaegipossia per favorire una risposta vasodilatatoria.cite-ref-36[36] Questi recettori sono presenti in livelli aumentati nella vascolatura polmonare e si sospetta che svolgano un ruolo protettivo in tale sede.cite-ref-37[37]

PGImwafm2 agisce favorendo la mwafqvasodilatazione nelle cellule endoteliali vascolari e nei vasi polmonari. La PGImwafu2 presenta inoltre sia proprietà citoprotettive, sia antiproliferative.cite-ref-10-30-1[30] A livello ematologico, inibisce anche l'aggregazione piastrinica, la proliferazione dei mwafofibroblasti e l'adesione dei mwafsleucociti.cite-ref-38[38]cite-ref-39[39] La somministrazione farmacologica di analoghi della PGImwagq2 è utile nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare, della mwagumalattia occlusiva periferica e delle complicanze vascolari mwagydiabetiche.cite-ref-3-12-4[12]

Nella formulazione endovenosa e sottocutanea, viene utilizzata per il trattamento dell'ipertensione polmonare primitiva migliorando i sintomi, l'emodinamica e la sopravvivenza. La formulazione endovenosa viene riservata ai casi più gravi o con maggior deterioramento clinico e può essere utilizzata in attesa del mwagwtrapianto. La formulazione sottocutanea migliora le capacità funzionali e l'emodinamica, ma esistono problemi legati al dolore nel sito d'iniezione.cite-ref-40[40]

La PGImwahi2 può promuovere anche la riparazione della mwahmcartilagine.cite-ref-12-41-0[41]

Alcuni pazienti con ipertensione polmonare hanno sviluppato mwahoedema polmonare durante l'inizio della terapia, il che potrebbe essere associato alla malattia veno-occlusiva polmonare. Nella fase iniziale della terapia gli mwahseffetti collaterali più comuni sono:cite-ref-13-42-0[42]

• mwaiinausea e mwaimvomito

• mwaiucefalea

• mwaicipotensione

• mwaikarrossamento cutaneo

• mwaisdolore toracico

• mwai0ansia

• mwai8vertigini

• mwajebradicardia

• mwajmdispnea

• mwajudolore addominale

• dolore muscolo-scheletrico

• mwajgtachicardia

Nelle fasi successive gli effetti collaterali includono anche:cite-ref-13-42-1[42]

• mwakaaffaticamento

• mwakiedema

• mwakqipossia

• mwakyinsufficienza ventricolare destra

• mwakgpallore

• mwakosanguinamento

• mwakwtrombocitopenia

• mwak4rash

• mwaladiarrea

• sintomi simil influenzali

Gli mwalqinibitori selettivi della COX-2 possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, probabilmente perché alterano la produzione di PGImwalu2 delle cellule endoteliali.cite-ref-7-24-3[24] La PGImwalo2 viene inibita dall'mwalsaspirina.cite-ref-12-41-1[41]

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• citerefbritannica-com(EN) prostacyclin, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.